Gennem evolutionen har planter og dyr udviklet defensive mekanismer, herunder kemiske afskrækningsmidler og toksiner, mod angribende organismer. Til gengæld har de angribende organismer udviklet mekanismer, der gør dem i stand til at afgifte eller på anden måde modstå deres værters defensive kemikalier. Det ser således ud til, at de fleste skadedyrsarter allerede indeholder gener, der gør dem i stand til at nedbryde enzymatisk eller på anden måde omgå de toksiske virkninger af mange typer kemikalier, der er udviklet som moderne pesticider. Pesticidresistens er derfor et genetisk baseret fænomen og opstår, når et pesticid bruges på en population, der indeholder nogle individer, der er genetisk disponerede for at være resistente over for det pågældende pesticid. Gentagne applikationer og højere behandlingsrater vil dræbe et stigende antal af skadedyret, men resistente overlevende vil overføre resistensgenerne til næste generation. Medmindre der anvendes et andet behandlingsregime, vil bestanden indeholde et stigende antal resistente skadedyr, og hvor forplantningsraten er høj, f.eks. hos insekter, vil hele populationen hurtigt blive resistent.
Når et skadedyr har udviklet resistens over for et bestemt pesticid, er det nødvendigt at have andre midler til at bekæmpe det. En metode er at bruge et andet pesticid, især et i en anden kemisk klasse, der har en anden virkemåde mod skadedyret. Man skal dog passe på, at multipel resistens, dvs. resistens mod flere klasser af pesticider, ikke introduceres i befolkningen. Den bedste strategi er at undgå at opbygge en resistent befolkning, og der er udviklet forskellige procedurer til dette. Forskellige forvaltningsstrategier er blevet anbefalet for at undgå opbygning af resistente populationer på grund af brugen af pesticider. US EPA og det canadiske PMRA har udarbejdet en frivillig mærkningsordning sammen med anbefalinger til at undgå resistens, give handlingsmåde og information om målstedet til brugerne.